Prejardhja e emrit të Gjirokastrës ka një shpjegim mitik dhe dy të tjerë me natyrë më historike. Sipas legjendës, gjatë rrethimit përfundimtar të qytetit nga turqit, Princesha Argjiro, motra e zotit të qytetit u hodh nga muret e kalasë bashkë me djalin e saj për të mos rënë e gjallë në duart e armikut. Që këtu rrodhi edhe emri “kalaja e Argjirosë”. (Por kjo duket e pamundur mbasi emri i qytetit përmendet që në kohën e Bizantit, pra para pushtimit osman). Sipas një shpjegimi tjetër më pak poetik, qyteti e ka marrë emrin sipas fjalës greke argjend, argyrokastron, që lidhet me ngjyrën e përhime të mureve, rrugëve dhe çative prej guri, të cilat vezullojnë si argjend kur lagen nga shiu. Një shpjegim tjetër lidhet me emrin e një fisi vendas që jetonte pranë Gjirokastrës: Argjirët.
Qyteti i sotëm i Gjirokastrës përfshin Qytetin e Vjetër, me kalanë (bërthama e parë e vendbanimit) dhe lagjet e tipit osman, ndërtuar mbi kreshta, që vijnë duke u larguar nga kalaja deri në tabanin e luginës, ku ndodhen ndërtimet bashkëkohore dhe kompleksi universitar. Lagjet tradicionale shtrihen në formë rrezesh rreth kalasë me emrat: Cfakë, Dunavat, Manalat, Palorto, Varosh, Meçite, Hazmurat, Pazari i Vjetër.
Historia e hershme e qytetit është relativisht e panjohur. Për shkak të afërsisë me qendrat klasike dhe helenistike: Jerma (Antigonea) dhe qyteti romak Adrianopolis pranë fshatit Sofratikë, është menduar shpesh që vendbanimi më i hershëm në Gjirokastër është kalaja mesjetare. Por mbi këtë tezë janë hedhur dyshime pasi zbulimet brenda në kala kanë nxjerrë në dritë qeramikë në 4 faza të ndryshme banimi përpara periudhës osmane: në shekujt V - II p.e.s., shekujt V - VII e.j., shekujt IX-X dhe shekujt XII - XIII. Më e hershmja nga këto faza solli gjurmë të një muri të konsiderueshëm ndërtuar me blloqe, gjë që bën të mendosh që ka pasur një fortifikim të rëndësishëm të periudhës para romake në këtë anë të luginës së lumit Drino (para vitit 168 p.e.s).



Për herë të parë burimet historike e përmendin qytetin me 1336, kur kronisti bizantin Johan Kantakuzeni shkruan për Argyrókastron. Nën Despotatin e Epirit, qyteti dhe rrethinat ishin nën sundimin e familjes feudale Zenebishi. Ndërsa Perandoria Osmane zgjerohej në Europë në fundin e shekullit të XIV, Gjirokastra ra nën ndikimin e sulltanëve dhe sundimtarët e saj u bënë vasalë të tij. Një nga Zenebishët përmendet se udhëhoqi një grup burrash nën komandën e Sulltan Bajazidit I (1389-1402), kur ky u mund nga Timurlengu i mongolëve në betejën e Ankarasë, më 1402. Më 1419 qyteti ra nën sundimin e plotë të Turqisë, ndërkohë që sipas regjistrave te taksave më 1431-32, ai kishte 163 shtëpi.
Kalaja ka pasur gjithnjë para së gjithash funksion ushtarak. Megjithëse kishte banesa brenda mureve, ato ishin të paracaktuara për garnizonin dhe dinjitarët e rëndësishëm. Ndërkohë gjatë Mesjetës, qyteti u zhvillua jashtë mureve të saj. Zbulime për banime të hershme në qytet nuk ka, megjithëse, në një rezidencë episkopale që ndodhej nën përkujtimoren e dikurshme, sot të zhdukur të Enver Hoxhës, është gjendur një kapitel i gdhendur bukur i shekullit të XIII. Në shekujt XVI dhe XVII qyteti, si qendër kryesore e Sanxhakut të Shqipërisë (Sanxhak quheshin njësitë kryesore administrative turke në periudhën e hershme të Perandorisë Osmane) qyteti lulëzoi dhe, si rezultat, lagjet e tij u zgjeruan me 434 shtëpi më 1583, që shënon pothuaj dyfishim brenda një shekulli. Kjo ndodhi në radhë të parë për shkak të një lëvizje të përgjithshme të popullsisë nga fshati në qytet. Rritja vazhdoi edhe kur qendra rajonale administrative kaloi në Delvinë, në kohën e Sulltan Sulejmanit të Shkëlqyerit (1520-1566). Gjirokastra mbeti një qendër administrative si seli e kadiut (gjykatës) dhe shumë banesa e xhami që mbijetuan deri në ditët tona datojnë në këtë periudhë. Popullsia e qytetit duket të ketë mbetur e njëjtë në shekujt XVIII dhe XIX.




Më 1811, qyteti ra në duart e Ali Pashë Tepelenës. Ai u kujdes që të kryheshin punime të reja fortifikuese në kala, si dhe të ndërtohej një ujësjellës 12 km i gjatë, që merrte ujë në malin e Sopotit. Ujësjellësi prej guri u vizatua nga piktori i famshëm britanik Eduard Lear (shih foton), i cili udhëtoi mjaft nëpër këtë krahinë. Ujësjellësi u shemb më 1932, por mbi lagjen “Dunavat” ka mbetur ende një hark i tij, që njihet me emrin “Ura e Ali Pashës”. Pasi Ali Pasha u vra nga forcat e Portës së Lartë (kështu quhej oborri i sulltanit në Stamboll), qyteti vazhdoi të funksiononte si qendër administrative, qendër tregtimi e bagëtive, leshit, shajakut, prodhimeve blegtorale, të mëndafshit dhe qëndistarisë.
Gjirokastra ka qenë gjithnjë vatër patriotizmi duke qëndruar në vijën e parë të përpjekjeve për identitet kombëtar shqiptar në shekullin XIX. Më 1880 Kuvendi i Gjirokastrës mbështeti aktivisht kauzën e vetëvendosjes dhe rezistencës ndaj sundimit otoman. Më 1908, u hap shkolla e parë shqipe në qytet me emrin “Iliria” dhe më pas u krijuan një sërë shoqatash e klubesh patriotike.
Në fillimet e shekullit XX Gjirokastra u bë një çështje e rëndësishme, ndërkohë që përcaktoheshin kufijtë e Shqipërisë së sotme. Për një periudhë që pasoi shpalljen e Pavarësisë Kombëtare më 28 nëntor 1912, ajo ishtepjesë e “Republikës Autonome të Epirit” nën gjeneralin Zografos, i cili kërkonte bashkim me Greqinë, por, pas Luftës I Botërore, fuqitë e Antantës (Britania, Franca dhe Rusia) e bindën Greqinë që të tërhiqte pretendimet e saj nga kjo hapësirë me shumicë shqiptare. Kufiri i tanishëm u ratifikua më 1921.
Gjatë mbretërimit të mbretit Zog (1828-1939) Gjirokastra u bë një nga qendrat më të rëndësishme kulturore dhe ekonomike të vendit. Në këtë periudhë u ndërtua edhe burgu i madh në Kala. Gjatë pushtimit fashist që pasoi, qyteti ishte qendër e rezistencës kundër forcave italiane dhe më pas atyre naziste. Krahinat rrotull Gjirokastrës u çliruan më 1944 nga forcat partizane, duke shërbyer si bazë për çlirimin e gjithë vendit më nëntor 1944.



Vitet e komunizmit shënuan përpjekje për një industrializim në shkallë të gjerë, por edhe përpjekje të mëdha për të mbrojtur trashëgiminë kulturore unikale të qytetit (për hollësi shihni seksionin e veçantë kushtuar periudhës komuniste). Rënia e komunizmit në fund të vitit 1990, e gjeti ekonominë e Gjirokastrës tashmë në rënie të shpejtë. Për të mbajtur punësim të plotë të popullsisë, komunistët kishin mbingarkuar me forcë pune përtej nevojave komplekset industriale të vjetruara dhe jo efiçente. Kështu që rënia e sistemit komunizmit, shkaktoi humbjen katastrofike të mijëra vendeve të punës. Me mijëra vetë emigruan ose u drejtuan në Tiranë në kërkim të punës. Trazirat që pasuan rënien e komunizmit shënuan edhe grabitje në Muzeun Kombëtar të Armëve. Statuja e madhe e Enver Hoxhës u rrëzua, duke ia lënë vendin parkimit të një bar restoranti.
Sapo nisi të dalë ngadalë nga kaosi fillestar pas rënies së komunizmit, Gjirokastra ra më 1997 në një kaos të ri pas rënies së skemave mashtruese piramidale, ku mijëra familje humbën kursimet e tyre. Një pjesë e konsiderueshme e Pazarit u dogj ose u dëmtua gjatë kësaj kohe kur qyteti lëngonte në një gjendje rrethimi dhe njerëzit luftonin për mbijetesë në një mjedis të dhunshëm dhe në mungesë të ligjit. Kriza shkaktoi një tjetër emigracion masiv dhe braktisje të ndërtesave historike, që nisën të prishen dhe të rrëzohen. Ditët e Qytetit-muze dukeshin të largëta, në një kohë kur shteti ishte i pazoti të kryente detyrën e vet ligjore për të financuar mirëmbajtjen dhe ruajtjen e ndërtesave historike të Gjirokastrës.
Sot Gjirokastra është duke u ringjallur. Baza e ekonomisë është bujqësia, por në rajon po rritet dhe industria e përpunimit të ushqimit, duke shfrytëzuar mundësinë që jep prodhimi i frutave, perimeve dhe nënprodukteve blegtorale. Qyteti ka universitet dhe është qendër administrative rajonale. Turizmi po tregon se është një nga shpresat më të mëdha për zhvillimin ekonomik të qytetit, duke u bazuar në trashëgiminë unikale kulturore, historike dhe arkitekturore.